一、臨床試驗(yàn)方案定義

什么是臨床試驗(yàn)方案？臨床試驗(yàn)方案（Protocol）是一份描述一項(xiàng)試驗(yàn)的目的、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和組織實(shí)施的文件，其可以說是臨床試驗(yàn)的“說明書”，是指導(dǎo)參與臨床試驗(yàn)所有研究者如何啟動和實(shí)施臨床試驗(yàn)的研究計劃書，也是試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料統(tǒng)計分析的重要依據(jù)。

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案為例，一份完整的臨床試驗(yàn)方案框架包括：

1）含版本號和版本日期等基本信息的封面；2）方案簽署頁；3）方案摘要；4）研究流程圖；5）縮略詞表；6）研究背景；7）研究目的；8）研究設(shè)計；9）受試者選擇和退出；10）試驗(yàn)藥品；11）劑量調(diào)整或停藥方案；12）伴隨用藥說明；13）研究步驟；14）臨床評價（療效評價和安全性評價）；15）統(tǒng)計分析；16）倫理規(guī)范和知情同意；17）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證；18）數(shù)據(jù)處理及資料保存；19）參考文獻(xiàn)及附件等等。

二、撰寫內(nèi)容簡要介紹

臨床試驗(yàn)方案撰寫內(nèi)容較多，本次主要分享其中一部分，其他如倫理規(guī)范和知情同意、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證、數(shù)據(jù)處理及資料保存等部分的撰寫可參照相應(yīng)的方案模板進(jìn)行修改調(diào)整。

01方案封面

臨床試驗(yàn)方案的封面上首先需要有該臨床試驗(yàn)的題目，以藥物臨床試驗(yàn)為例，題目會體現(xiàn)該臨床試驗(yàn)使用的藥物、針對人群、設(shè)計類型和研究目的，比如“觀察XX藥物治療XX腫瘤患者有效性和安全性的單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究”。然后，在題目下方還應(yīng)有試驗(yàn)方案編號、版本號、版本日期、申辦者單位名稱、本試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位。如果是多中心研究，還可增加單獨(dú)一頁列出參加臨床試驗(yàn)的各中心名稱、各中心主要研究者等。

02方案摘要

如果說臨床試驗(yàn)方案是臨床試驗(yàn)的重中之重，那我認(rèn)為方案摘要則是試驗(yàn)方案的重中之重了。方案摘要能幫助研究者快速了解方案，以藥物臨床試驗(yàn)為例，方案摘要主要包括以下模塊：研究題目、研究目的、方案編號、版本號、研究設(shè)計、研究分期、研究對象、試驗(yàn)藥基本信息、入排標(biāo)準(zhǔn)、評價指標(biāo)、統(tǒng)計分析及樣本量、研究中心及研究者、申辦方名字、終止標(biāo)準(zhǔn)、研究起止時間等。建議寫完整版研究方案之前先將方案摘要確定下來，之后再基于方案摘要開始完善方案各個部分的撰寫。

03研究流程圖

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)為例，研究流程圖非常重要，通常以表格的形式展示了用藥前，用藥中（不同周期）及用藥后各個時間點(diǎn)受試者需要完成的訪視條目。通過研究流程圖，研究者可以很清晰地看到每一個受試者需要在不同訪視時間做哪些檢查，也幫助研究者更好地收集研究資料，比如在特定的訪視時間收集生物標(biāo)本資料（如方案涉及）等，更好地指導(dǎo)患者按時用藥。臨床協(xié)調(diào)員（CRC）也可以借助研究流程圖更好地協(xié)助研究者對受試者進(jìn)行管理，及時提醒受試者用藥及隨訪，最終完成整個試驗(yàn)。

04研究背景（前言）

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)為例，這個部分需要概括性地敘述該腫瘤領(lǐng)域國內(nèi)外診療現(xiàn)狀、臨床研究進(jìn)展及待解決的問題、開展本研究的科學(xué)性及必要性、研究藥物的研發(fā)背景、臨床前毒理和藥理、藥物的適應(yīng)癥及臨床研究結(jié)果、已知可能對人體的不良反應(yīng)等。

05研究目的

以抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)為例，方案需要回答2個最基本的問題：有效性和安全性。在撰寫研究目的的時候，需確定主要研究目的和次要研究目的。在主要目的中應(yīng)該明確主要指標(biāo)，應(yīng)選擇易于量化、客觀性強(qiáng)的指標(biāo)，如腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1,并且數(shù)量應(yīng)嚴(yán)加控制，主要指標(biāo)決定了樣本量計算方法，通常情況下設(shè)立1個主要指標(biāo)，如果主要指標(biāo)的數(shù)量大于1個，需要注意多重性調(diào)整的問題。次要目的中體現(xiàn)次要指標(biāo)，所有指標(biāo)均需明確說明其定義。

06研究設(shè)計

撰寫該部分，首先需要明確該試驗(yàn)方案的設(shè)計類型（單臂設(shè)計、平行設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計等），是否隨機(jī)及隨機(jī)化分組方法（完全隨機(jī)、區(qū)組隨機(jī)、分層隨機(jī)等）、是否采用盲法及盲法形式（單盲、雙盲、三盲）、是多中心試驗(yàn)還是單中心試驗(yàn)。之后簡述治療的疾病、受試者例數(shù)、用藥療程、給藥途徑及方法等信息。

07受試者選擇和退出

◆ 入選標(biāo)準(zhǔn)：詳細(xì)且明確地列出合格受試者的標(biāo)準(zhǔn)，只有滿足所有這些標(biāo)準(zhǔn)的受試者才能進(jìn)入該臨床試驗(yàn)。首先，所有的臨床試驗(yàn)都需要保障受試者的合法權(quán)益，所以知情同意書簽署這條是必須的入選標(biāo)準(zhǔn)之一。其他具體的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（有明確診斷方法如病理活檢、影像學(xué)檢查等），受試者既往病史、既往病程和既往治療情況方面要求；其它相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)，如年齡、性別等。

◆ 排除標(biāo)準(zhǔn)：詳細(xì)且明確地列出出現(xiàn)其中任意一條均不能進(jìn)入該臨床試驗(yàn)，具體包括：影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標(biāo)準(zhǔn)不符的其它治療、合并疾病和妊娠等，容易造成失訪或無法進(jìn)行該臨床試驗(yàn)的情況，如具有精神類藥物濫用史且無法戒除或有精神障礙者等。

◆ 只有同時符合“入排標(biāo)準(zhǔn)”的患者才可以參加臨床試驗(yàn)

◆ 中途退出標(biāo)準(zhǔn)：從兩方面考慮，一方面是研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試驗(yàn)者有必要中止試驗(yàn)：如研究者判斷不再適合繼續(xù)參加本研究或意外妊娠者；另一方面是受試者自行要求停止試驗(yàn)，均可以中途撤出。

08試驗(yàn)藥品

◆ 試驗(yàn)藥品：分別敘述試驗(yàn)藥和對照藥的名稱、規(guī)格、生產(chǎn)單位、貯存條件、包裝信息、藥品提供單位等。如果采用盲法的臨床試驗(yàn)，還需要進(jìn)行藥品的隨機(jī)編盲。

◆ 給藥方案：符合入選條件的患者將按研究設(shè)計給與相應(yīng)的藥物，明確說明給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。

◆ 藥品保存：研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保存的溫度、濕度等環(huán)境要求。

◆ 合并用藥：明確該項(xiàng)臨床試驗(yàn)中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品。

09研究步驟（過程）

這個部分可參照臨床試驗(yàn)流程圖具體來描述不同時期不同訪視的具體內(nèi)容?？梢苑譃楹Y選期需要采集的基本信息，治療期間需要采集的信息、受試者需要進(jìn)行的各項(xiàng)檢查及指標(biāo)、用藥的方案和周期，治療結(jié)束后多久進(jìn)行隨訪，隨訪到什么時間，隨訪的具體內(nèi)容等等。這部分內(nèi)容可以幫助參加臨床試驗(yàn)的研究者做到心中有數(shù)，有計劃、有步驟地安排臨床試驗(yàn)工作。對隨訪時間的誤差、病例脫落的情況也需作出規(guī)定，這部分內(nèi)容的完成情況也會記錄在病例報告表（CRF）中。

10臨床評價

臨床評價包括有效性評估和安全性評估。有效性評估指標(biāo)包括主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)，如抗腫瘤藥的腫瘤客觀緩解率（ORR）、無疾病進(jìn)展時間（PFS）、總生存時間（OS）等，需詳細(xì)說明各個指標(biāo)的定義；安全性評估包括實(shí)驗(yàn)室檢查異常標(biāo)準(zhǔn)和不良事件評估，如不良事件或嚴(yán)重不良事件發(fā)生率等。

三、方案定稿大致流程