臨床試驗(yàn)期間，經(jīng)常會(huì)遇到小伙伴詢問，反復(fù)發(fā)生的不良事件是記錄一條AE，還是按照中間有恢復(fù)或好轉(zhuǎn)分開記錄AE。這里不得不提的是SAE的反復(fù)發(fā)生，從申辦方的角度肯定是不想分開記錄SAE的。不管是反復(fù)發(fā)生的AE，還是反復(fù)發(fā)生的SAE，筆者認(rèn)為都應(yīng)該從以下幾個(gè)方面考慮。

1.不良事件的特點(diǎn)

有些不良事件是陣發(fā)性的，有些不良事件是持續(xù)性的，有些不良事件是間歇性的。

1.1.陣發(fā)性：指的是不良事件呈現(xiàn)為周期性發(fā)作，即受試者的癥狀或體征在一段時(shí)間內(nèi)突然出現(xiàn)，然后可能消失或減輕，之后又再次出現(xiàn)。這種特點(diǎn)的不良事件通常與某些藥物的藥理作用或劑量有關(guān)，可能需要調(diào)整用藥方案或進(jìn)行其他干預(yù)措施 。如：每周期給藥后出現(xiàn)的陣發(fā)性咳嗽。

1.2.持續(xù)性：指的是不良事件從發(fā)生開始持續(xù)存在，沒有明顯的間歇期。這種類型的不良事件可能需要持續(xù)的醫(yī)療關(guān)注和治療，以減輕癥狀或防止進(jìn)一步惡化 。如：藥物性肝損傷持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，短期內(nèi)很難完全恢復(fù)。

1.3.間歇性：指的是不良事件在一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)，然后消失或減輕，但與陣發(fā)性不同的是，間歇性不良事件的發(fā)作周期可能不規(guī)律，且發(fā)作的頻率和持續(xù)時(shí)間可能有所不同。這可能需要對(duì)受試者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理不良事件。如：惡心嘔吐、間歇性發(fā)熱。

2.不良事件出現(xiàn)的給藥周期和給藥時(shí)間

2.1.對(duì)于每天給藥，基本每天都會(huì)出現(xiàn)的同一不良事件，如：##滴眼液每天給藥，一天兩次，每次給藥后均會(huì)出現(xiàn)眼刺痛感，但中間某一天或連續(xù)某幾天未出現(xiàn)眼刺痛感，筆者認(rèn)為僅記錄一條AE，不良事件特點(diǎn)備注“間歇性”。

2.2.對(duì)于每周期給藥一次，中間存在清洗期，每周期給藥后再次出現(xiàn)的同一不良事件，筆者認(rèn)為需要分開記錄AE。

2.3.對(duì)于當(dāng)天給藥后短期內(nèi)迅速出現(xiàn)的發(fā)熱，如果第二天發(fā)熱持續(xù)存在，盡管當(dāng)天AE隨訪一次，體溫恢復(fù)正?；虍惓o(wú)臨床意義也不能認(rèn)為本次AE結(jié)束，筆者認(rèn)為僅記錄一條AE，不良事件特點(diǎn)備注“間歇性”。

2.4.對(duì)于給藥后出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常CS且記錄了AE，中間某天AE隨訪，研究者判定該指標(biāo)為NCS，AE結(jié)束；緊跟的后續(xù)訪視該指標(biāo)再次CS，研究者即記錄一條新的AE，此時(shí)MM需要確認(rèn)前一個(gè)AE是否真的結(jié)束了，是否該指標(biāo)臨床意義判定有誤（同一受試者，同一指標(biāo)，前后的臨床意義判定標(biāo)準(zhǔn)是否一致），應(yīng)該判CS，那么后一個(gè)AE與前一個(gè)AE需要合并記錄一條AE。

3.前后不良事件出現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性

筆者查詢了相關(guān)資料，《廣東共識(shí)藥物安全性評(píng)價(jià)》中也有相關(guān)介紹。

對(duì)于一段時(shí)間內(nèi)反復(fù)發(fā)生的不良事件，應(yīng)在原始記錄中進(jìn)行記錄，并根據(jù)方案判斷是否需要作為新的事件填寫病例報(bào)告表。

如果前后是有關(guān)聯(lián)的（屬于之前不良事件的進(jìn)展或者復(fù)發(fā)），建議作為同一不良事件在病歷中進(jìn)行記錄，并結(jié)合之前的記錄對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行說(shuō)明（如藥物導(dǎo)致的手足皮膚反應(yīng)，可持續(xù)存在，但時(shí)輕時(shí)重）。

如果前后并無(wú)關(guān)聯(lián)的（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染），則分別作為單獨(dú)的不良事件在病歷中記錄，并且盡可能在原始記錄中提示受試者近期內(nèi)曾出現(xiàn)過(guò)相似不良事件，以便申辦者在處理報(bào)告時(shí)判斷是否需要對(duì)報(bào)告進(jìn)行合并。

盡管介紹了這么多，想必各位在實(shí)際工作中還是會(huì)遇到各種疑問，筆者建議應(yīng)該基于不良事件的特點(diǎn)、不良事件出現(xiàn)的給藥周期和給藥時(shí)間、前后不良事件出現(xiàn)的關(guān)聯(lián)性、對(duì)研究藥物機(jī)制的了解程度等因素綜合評(píng)估反復(fù)發(fā)生的不良事件是否需要合并記錄AE。

作者：豫見臨床