根據(jù)ICH-E6的定義，所謂稽查（Audit），是由一個獨立的稽查部門對臨床研究進行的一種系統(tǒng)的審核。不但要審核臨床研究的實施過程，還要審核臨床研究的有關(guān)記錄，以此判斷臨床研究的實施過程以及數(shù)據(jù)的記錄、分析、報告是否符合臨床研究方案、公司SOP，GCP和有關(guān)法規(guī)的要求。

根據(jù)國內(nèi)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（2020年第57號）》的定義，稽查，指對臨床試驗相關(guān)活動和文件進行系統(tǒng)的、獨立的檢查，以評估確定臨床試驗相關(guān)活動的實施、試驗數(shù)據(jù)的記錄、分析和報告是否符合試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和相關(guān)法律法規(guī)的要求。

如果單從稽查的定義來看，很難了解其到底是在做什么。實際上，稽查同CRA平時所做的事情差不多。二者都是質(zhì)量控制，只是質(zhì)量控制的角度不一樣而已。

稽查有幾種不同的形式。有CRO的稽查部門對內(nèi)部進行稽查，也有申辦者（藥廠、器械廠）的稽查部門對CRO進行稽查，或申辦者對直接承擔(dān)的臨床研究進行的稽查。申辦者也可以委托專門的CRO進行稽查。藥政管理部門對申辦者、CRO和倫理委員會進行稽查，這種稽查稱作視察 （Inspection）。

剛從事CRA的朋友遇到稽查，往往會有些慌亂，因為不知道稽查會查什么。實際上，稽查所審核的內(nèi)容，同CRA平時監(jiān)查所做的工作十分相似。只要平時監(jiān)查工作做好了，就不用太擔(dān)心稽查。

《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（2020年第57號）》中規(guī)定臨床試驗的稽查應(yīng)當(dāng)符合以下要求：

（一）申辦者為評估臨床試驗的實施和對法律法規(guī)的依從性，可以在常規(guī)監(jiān)查之外開展稽查。

（二）申辦者選定獨立于臨床試驗的人員擔(dān)任稽查員，不能是監(jiān)查人員兼任?；閱T應(yīng)當(dāng)經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)和具有稽查經(jīng)驗，能夠有效履行稽查職責(zé)。

（三）申辦者應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗和試驗質(zhì)量管理體系的稽查規(guī)程，確保臨床試驗中稽查規(guī)程的實施。該規(guī)程應(yīng)當(dāng)擬定稽查目的、稽查方法、稽查次數(shù)和稽查報告的格式內(nèi)容?；閱T在稽查過程中觀察和發(fā)現(xiàn)的問題均應(yīng)當(dāng)有書面記錄。

（四）申辦者制定稽查計劃和規(guī)程，應(yīng)當(dāng)依據(jù)向藥品監(jiān)督管理部門提交的資料內(nèi)容、臨床試驗中受試者的例數(shù)、臨床試驗的類型和復(fù)雜程度、影響受試者的風(fēng)險水平和其他已知的相關(guān)問題。

（五）藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)工作需要，可以要求申辦者提供稽查報告。

（六）必要時申辦者應(yīng)當(dāng)提供稽查證明。

下面是臨床試驗數(shù)據(jù)稽查中最容易被關(guān)注和被發(fā)現(xiàn)的問題匯總，不論是申辦方還是中心，不論是研究者還是CRA、CRC,了解這些問題，對保障臨床試驗質(zhì)量、提高臨床試驗效率，都將起到事半功倍的作用。

知情同意問題

知情同意是臨床試驗項目的起點，知情同意書是保障受試者權(quán)益最重要的文件，因而，與知情同意和知情同意書相關(guān)的問題，都是稽查首要關(guān)注的問題。

稽查中，最常見的此類問題主要有：

1、未獲得受試者知情同意，或使用了錯誤版本的知情同意書。

2、知情同意書丟失或不完整卻沒有任何相關(guān)的書面解釋；

3、受試者沒有親自簽署日期；

4、篩選失敗的受試者沒有知情同意書；

5、試驗方案修改后，知情同意書沒有及時修改；

6、知情同意書修改后，沒有被倫理委員會批準(zhǔn)，就開始使用；

7、受試者未能及時簽署修改后的知情同意書。知情同意書更新了，受試者在回訪的時候，忘記及時簽署新的知情同意書，這是經(jīng)常發(fā)生的問題。

8、知情同意的過程沒有記錄在原始病歷里；
　　不但每位受試者都要簽署知情同意書，還要在病歷里面記錄簽署知情同意書的過程，表明受試者已經(jīng)給予了充分的時間來閱讀和理解知情同意書，并給予了足夠的機會來詢問有關(guān)問題。只是若干年前的稽查最常發(fā)現(xiàn)的問題，現(xiàn)在幾乎所有的試驗基地都做得很好了。很多試驗基地都有專門的模板來記錄簽署知情同意書的過程。

9、知情同意書的內(nèi)容未能涵蓋有關(guān)法律法規(guī)所規(guī)定的所有內(nèi)容；
　　知情同意書的內(nèi)容必須涵蓋GCP對知情同意書的所有要求，否則就不能認(rèn)為受試者是被充分知情。例如ICHE6規(guī)定知情同意書必須涵蓋20條內(nèi)容，需要一一進行核對。

10、受試者未簽署知情同意書之前，就開始了臨床研究。
　　需要注意的是，受試者簽署知情同意書以后，才可以開始篩選過程。但有些預(yù)篩選是在簽署知情同意書之前就開始的。對于這樣的預(yù)篩選，一定要謹(jǐn)慎，最好在方案里講清楚。事實上，一些方案要求采用受試者篩選前的一些特殊檢查或?qū)嶒炇覚z查的結(jié)果。

11、知情同意書是研究者同受試者談的，有研究者的簽字，但是，研究者的簽字不是在同一天，這也是常見的問題。

向倫理委員會報告問題

通常情況下，臨床試驗中發(fā)生的某些事件或事項必須向倫理委員會及時報告，例如：

1、非預(yù)期的、相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（包括該項臨床試驗其他中心發(fā)生的）；

2、本中心發(fā)生的可能影響受試者的安全的重大的方案違背；

3、本中心發(fā)生的嚴(yán)重不良事件；

4、該中心因試驗質(zhì)量問題，被申辦方通知暫時停止入組；

5、由于嚴(yán)重違反GCP，該中心的臨床研究被申辦方終止。

文件資料保存問題

1、臨床研究的資料沒有保存到臨床研究結(jié)束后5年/醫(yī)療器械或體外診斷試劑保存10年；

2、受試者的篩選、入選登記表沒有保存；

3、沒有儲存在安全可靠、只有研究團隊成員可以進入的地方；

4、未經(jīng)研究者許可，將臨床試驗文件帶回辦公室或家中；

5、“防蟲、防火、防盜”三防措施不足。

試驗藥品管理相關(guān)問題

臨床研究相關(guān)人員，尤其是CRA，必須牢記以下試驗藥品管理原則：從藥品的接收，到藥品的派發(fā)、回收，再到藥品的銷毀，每一片藥品都要在不同的表格上進行記錄，最后每一片藥都要對得上。

與研究者授權(quán)表相關(guān)的問題

讓合格的研究人員參與臨床研究，是保證受試者權(quán)益的前提。稽查人員會對研究人員職責(zé)表里面的每一位人員進行翻來覆去的核對，直到查出問題為止。每一位參與臨床研究的人員，必須有相關(guān)的培訓(xùn)記錄。沒有培訓(xùn)記錄，說明不合格。這個培訓(xùn)記錄必須發(fā)生在研究人員參與臨床研究之前。國內(nèi)有很多的CRO公司，水平參差不齊。對培訓(xùn)記錄的重視程度，往往是專業(yè)CRO和不專業(yè)的CRO的一個分水嶺。外企對CRO的稽查，CRA的培訓(xùn)記錄也是重點的稽查內(nèi)容。培訓(xùn)記錄包括ICH-GCP的培訓(xùn)記錄，臨床研究方案的培訓(xùn)記錄，某些特殊檢查的培訓(xùn)記錄等等。

主要的稽查內(nèi)容包括：

1、研究者的簡歷和行醫(yī)執(zhí)照

簡歷是否是兩年以內(nèi)的?是否有最新的GCP培訓(xùn)記錄?是否有臨床研究經(jīng)驗?

2、培訓(xùn)記錄：包括GCP培訓(xùn)記錄和項目相關(guān)的培訓(xùn)記錄。

3、授權(quán)表是否填寫完整?是否有人從事了超出授權(quán)表的工作?

4、授權(quán)表的簽名與原始病歷和文件上簽名的核對。

原始病歷記錄完整性問題

例如：

受試者體格檢查的記錄沒有研究者的簽字；

不良事件僅僅記錄在不良事件報告表里，在原始病歷里沒有記錄；

病歷報告表記錄的信息同原始病歷的記錄不一致；

對更換用藥劑量的原因未作記錄；

原始病歷上沒有記錄患者的生命體征。

PI是否親自對臨床研究進行操作和管理

例如：

1、研究者沒有對Study Coordinator（臨床研究協(xié)調(diào)員）或者研究護士進行指導(dǎo)和培訓(xùn)；

2、研究者沒有閱讀來自CRA、申辦方或倫理委員會的信件或通訊；

3、研究者對不良事件沒有進行評估等。

方案違背的問題

方案違背（Protocol Deviation）的發(fā)現(xiàn)、記錄和處理，也是稽查最常關(guān)注的內(nèi)容之一。

例如：

1、沒有按照方案的要求進行體格檢查、實驗室檢查、心電圖檢查等；

2、未能按照方案的要求報告不良事件或嚴(yán)重不良事件；

3、沒有及時審閱實驗室檢查報告并對異常值進行判斷；

4、篩選受試者沒有嚴(yán)格遵守入選和排除標(biāo)準(zhǔn)；

5、給不合格的受試者派發(fā)臨床研究藥品；

6、派發(fā)藥品的劑量與方案要求的劑量不一致等。

實驗室檢測問題

1、報告缺頁；

2、研究者沒有在本地實驗室報告上簽名和（ 或） 日期，或沒有及時簽署報告，且間隔時間較長；

3、使用印章代替手寫簽名；

4、對NCS/CS（異常無臨床意義/異常有臨床意義）醫(yī)學(xué)判定不準(zhǔn)確，或反復(fù)修改；

5、沒有在醫(yī)囑上勾選方案要求的全部檢查項目；

6、生物標(biāo)本發(fā)生溶血、泄 漏，導(dǎo)致關(guān)鍵項目無法檢測或可疑結(jié)果無法復(fù)測；

7、研究護士提前1天甚至幾天準(zhǔn)備好條碼和試管，導(dǎo)致系統(tǒng)和記錄中顯示其采樣時間超窗；

8、沒有記錄準(zhǔn)確的采血時間；

9、未能及時送樣，且未妥善保存，無相關(guān)記錄。

數(shù)據(jù)記錄問題

1、研究者和CRA沒有確認(rèn)病例報告表數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性、可讀性，以及遺漏、不符和修改項是否按照醫(yī)院流程、SOP和GCP處理妥當(dāng)；

2、研究者已授權(quán)CRC轉(zhuǎn)錄CRF（病例報告表），CRC轉(zhuǎn)錄CRF后仍代研究者簽字；

3、 研究者沒有及時對試驗數(shù)據(jù)的記錄進行確認(rèn)，特別是入組前篩查數(shù)據(jù)。

儀器設(shè)備的使用和維護問題

1、缺失儀器保養(yǎng)、維修、校驗記錄和檔案等文件；

2、更換試劑盒或儀器后，沒有及時在機構(gòu)備案。

藥品和血樣的保存問題

1、沒有儲存在安全可靠、只有研究團隊成員可以進入的地方；

2、溫度記錄上沒有 明確儲存冰箱號碼和地點；

3、為了第2天入組受試者給藥方便，提前將試驗藥品放置在易取不受控的地點；

4、銷毀記錄缺失或不完整，或與用藥記錄、庫存記錄無法對應(yīng)；

5、 溫度記錄儀沒有經(jīng)過校驗；

6、在周末和法定假日，試驗藥品沒有溫度監(jiān)控和記錄，也沒有任何溫度異常的報警措施。

完成每個試驗中心的稽查后，根據(jù)相關(guān)稽查標(biāo)準(zhǔn)操作流程的規(guī)定，在回到辦公室后的一定時限內(nèi)，使用最新模板完成全面的稽查報告，內(nèi)容包括稽查活動的范圍、主要稽查問題和稽查所見?；閳蟾娴耐瓿赏ǔ２粫碛诨榻Y(jié)束后的一個月。稽查報告發(fā)出后，監(jiān)查員、試驗協(xié)調(diào)員和任何其他主要試驗中心人員應(yīng)討論稽查問題并決定每個稽查問題的回復(fù)?；貜?fù)中應(yīng)包括針對稽查問題的合理的糾正和預(yù)防措施（CAPA）。申辦者的稽查標(biāo)準(zhǔn)操作流程通常包括CAPA準(zhǔn)備、審閱、批準(zhǔn)、跟進及完成的流程。